В тази статия ще научите за допаминовия частичен агонизъм. Този ефект е най-добре илюстриран от Abilify (арипипразол) и и Rexulti (брексипипразол). Тези антипсихотични / атипични невролептици от второ поколение се отличават от всички останали атипични антипсихотици поради различен механизъм на действие.
По какво се различава арипипразолът?
По-голямата част от второто поколение (атипични) антипсихотици блокират D-2 (допамин-2) рецепторите, но обикновено също толкова блокират 5HT-2a (серотонин-2а) рецепторите). Антипсихотиците от второ поколение като рисперидон, зипразидон и палиперидон са всички мощни антагонисти на допаминовите D2 рецептори, докато клозапин и кветиапин са слаби D2 антагонисти.
В зависимост от ендогенните нива на допамин и сигналния статус, арипипразолът може да действа като пълен антагонист, умерен антагонист или частичен агонист на допаминови D2 рецептори (D2R), в съответствие с предполагаемата пристрастна фармакология на лиганда.
Ефикасността на арипипразол може да се отдаде главно на тази комбинация от частичен агонизъм / антагонизъм при D2R и серотонинови 5-НТ1А рецептори, заедно с антагонизъм при серотонинови 5-НТ2А рецептори.
Защо арипипразол се класифицира като атипичен?
Причината е арипипразол клинично действие: рискът му от някои неврологични неблагоприятни ефекти като епизоди на остра мускулна ригидност (дистония) или неволни анормални разстройства на движението (дискинезия) е нисък, което го печели като нетипично; за разлика от антипсихотиците с висок риск за този тип неблагоприятни ефекти, които се класифицират като типични.
Арипипразол е допаминов частичен агонист, за разлика от допаминовия антагонист или блокер като повечето антипсихотици от първо поколение.
Допаминов антагонизъм
Допаминът е един от невротрансмитерите, открити на нивото на синаптичното пространство, пространство между невроните. Допаминът се освобождава в синаптичното пространство от везикулите, поместени в пресинаптичния неврон, след което се свързва с допаминовите рецептори на нивото на постсинаптичния неврон. Помислете за това като за ключ и ефект на заключване, когато допаминовите рецептори са брави, които се отварят, когато допаминовият „ключ“ влезе в ключалката.
Една от хипотезите на шизофренията е, че в определени части на мозъка има твърде много допамин в синапса. Счита се, че положителните симптоми на шизофрения са резултат от всички тези „допълнителни” допаминови молекули, свързващи се с допаминовите рецептори.
Допаминовите антагонисти се свързват с допаминовите рецептори, като по този начин блокират свързването на допамина. И без подходящия ключ, т.е.допамин, ключалката не се отваря; с други думи, тъй като проблемът с излишъка на допамин се коригира на нивото на синапса, няма вредни ефекти (положителни симптоми), произтичащи от това.
Проблемът обаче е, че допаминовата блокада се случва в целия мозък, докато излишъкът на допамин при шизофрения е ограничен до определени части на мозъка. Освен това, при шизофрения, докато някои части на мозъка са подложени на излишък на допамин, други части всъщност изпитват допаминов дефицит.
Допаминовите антагонисти не блокират рецепторите само на места, където има твърде много от него, но и на места, където няма достатъчно допамин.
Ето защо тези лекарства, макар и да са ефективни за положителни симптоми поради блокиране на рецепторите в мозъчните региони с твърде много допамин, са склонни да увеличават и негативните симптоми, когнитивните проблеми, както и риска от паркинсонизъм при пациентите, които ги приемат, поради блокиране на допамин в мозъчните региони, където има твърде малко допамин. Потенциално решение на този проблем е използването на частични агонисти.
Частични агонисти на допамина
Частичният агонист на допамина е молекула, която се свързва с рецептора и частично го активира. Помислете за това като за ключ, който се вписва в ключалката, за да може вратата да се върти, но да не се отваря напълно.
Ефектът на допаминов частичен агонист е по-малък от пълния ефект на допамина, но повече от пълна липса на ефект, което се случва, когато рецепторът е напълно блокиран. С други думи, частичен ефект.
Този частичен ефект означава, че когато има твърде много допамин около арипипразол (допаминов частичен агонист), като заема допаминовото пространство върху рецепторите и ги активира само частично, действително ще премахне ефекта на излишния допамин.
Това също така означава, че в ситуации, когато наоколо има твърде малко допамин, за да активира всички налични рецептори, арипипразол действително ще се свърже с незаети рецептори и неговият ефект, макар и само частичен, вече се добавя към допаминовия ефект в синапса за нетно увеличение допаминергичният ефект на лишен от допамин синапс.
За да обобщим, арипипразол, като допаминов частичен агонист, действа като модулатор на допаминовите ефекти. Когато е налице, той намалява ефектите както на излишния допамин (чрез намаляване на допаминовото действие, когато има твърде много от него), така и на дефицита (чрез увеличаване на допаминовото действие, когато има твърде малко от него).